La thérapie controversée dans le traitement du cancer
La thérapie cellulaire CAR-T est très efficace, très coûteuse et s'accompagne d'effets secondaires considérables. Les deux effets secondaires les plus importants, le syndrome de libération de cytokines et les neurotoxicités, ont été présentés et discutés lors d'un symposium présidé par Elizabeth J. Shpall, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA, le 31 mai lors de la réunion annuelle 2019 de l'ASCO (American Society of Clinical Oncology).
Dans la thérapie cellulaire CAR-T, les cellules T CAR sont produites et multipliées ex vivo à partir des cellules T du patient par modification génétique. Ces cellules manipulées sont infusées dans le patient après conditionnement, généralement avec du cyclophosphamide et de la fludarabine. En utilisant le récepteur d'antigène chimérique (CAR), les cellules T CAR reconnaissent leurs cellules cibles, se lient à elles et les tuent. Dans la plupart des cas, les patients restent à la clinique pendant environ 7 jours après la perfusion, mais M. Shpall indique que la thérapie est de plus en plus souvent effectuée en ambulatoire.
Efficace, coûteux et parfois mal toléré
En août 2017, la FDA a approuvé la première thérapie à base de cellules T CAR avec le tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis), d'abord pour le traitement de la LLA récidivante et réfractaire chez les enfants et les jeunes adultes jusqu'à l'âge de 25 ans, puis en mai 2018 pour les adultes atteints de LNH r/r. Les coûts pour la première indication aux États-Unis sont d'environ 475 000 dollars, pour la deuxième indication 373 000 dollars.
En octobre 2017, la FDA a approuvé l'Axicabtagen ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma) pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et de lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B (PMBCL) récidivants ou réfractaires après deux ou plusieurs thérapies systémiques. Le coût aux États-Unis est de 373 000 dollars. Dans les deux cas, la FDA exige une stratégie de gestion des risques (REMS).
Les taux de réponse à la thérapie sont impressionnants, 40 à 60 patients atteints d'une maladie réfractaire des cellules B présentent une réponse complète et durable. Cependant, le traitement est associé à des effets secondaires caractéristiques tels que le syndrome de libération de cytokines (CRS, cytokine storm) et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires (ICANS). Jusqu'à 50 patients nécessitent des soins intensifs et une équipe expérimentée est une condition préalable à la réussite du traitement.
La tempête de cytokines
Le SRC est apparu chez des adultes atteints de LNH dans des études avec le tisagenlecleucel dans 58% des cas, avec l'axicabtagène ciloleucel (axi-cel) dans 93 cas, dont 23 entre 12 em de gravité 3 ou plus. Dans la médiane, il a fallu respectivement 3 et 2 jours pour que le CRS démarre et il a duré respectivement 7 et 8 jours dans la médiane.
Une comparaison des données cliniques et des données du monde réel provenant d'Axi-cel a montré un niveau élevé de concordance dans la fréquence et la gravité des effets indésirables, ce qui, selon Shpall, signifie que la thérapie peut être la norme de soins dans des conditions réelles, à condition que l'équipe de traitement ait l'expertise appropriée.
Le SRC se caractérise par de la fièvre, une baisse de la pression sanguine et une insuffisance respiratoire, et s'accompagne d'une augmentation des cytokines sériques. À des degrés de gravité plus élevés, la fièvre s'installe très rapidement et atteint des valeurs plus élevées que dans les formes moins sévères, la pression artérielle baisse plus fortement et le rythme cardiaque augmente plus fortement. Il faut également noter des effets hématopoïétiques tels qu'une baisse plus importante de l'hémoglobine, des plaquettes et du fibrinogène. Des toxicités hématologiques peuvent également survenir tardivement, jusqu'à 60 jours après la perfusion. Plus l'évolution est sévère, plus l'augmentation des cytokines interféron gamma, interleukine-6 (IL), IL-8, IL-10 et IL-16 est importante.
Les facteurs de risque d'un SRC sévère sont une charge tumorale élevée, un conditionnement avec du cyclophosphamide et de la fludarabine, une dose élevée de cellules CAR-T et une thrombocytopénie pleurante avant l'épuisement.
Le tocilizumab, antagoniste de l'IL-6, convient à la thérapie du SRC, qui entraîne une baisse rapide des niveaux d'IL-6 et une diminution des symptômes. Les stéroïdes conviennent également. Selon des études récentes, les deux thérapies n'influencent pas l'efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T. Il existe donc actuellement une tendance à les utiliser plus tôt, bien que le moment optimal d'application ne soit pas encore connu.
Dans les modèles animaux, l'antagoniste du récepteur IL-1 Anakinra s'est également révélé efficace, réduisant en outre les effets neurotoxiques.
M. Shpall a présenté le programme CARTOX, développé pour le diagnostic et la gestion des toxicités des cellules T CAR au MD Anderson Cancer Center de Houston, dans lequel, entre autres choses, tous les professionnels impliqués dans le traitement sont intensivement formés et tous les protocoles sont régulièrement discutés. A partir du 7 juin 2019, une application pour l'évaluation et la gestion des toxicités sera également disponible.
Effets secondaires neurotoxiques
La neurotoxicité peut se produire lorsqu'un SRC a complètement disparu, selon Bianca D. Santomasso, du département de neurologie du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York. L'ICANS se manifeste, par exemple, par une encéphalopathie mondiale, une aphasie, des convulsions, des tremblements et des hallucinations. L'œdème cérébral diffus est rare. Bien qu'elle soit autolimitée, elle peut être potentiellement mortelle et peut conduire à la mort. Les symptômes et la prévalence ont été différents dans les différentes études. Des ICANS de gravité 3 et plus sont apparus chez 12 à 30 patients atteints de lymphome et 13 à 42% de leucémie.
Dans les cas d'ICANS graves, les cellules T CAR se sont généralement fortement développées, les patients ont eu une fièvre précoce et des taux de cytokines sériques élevés. En outre, les niveaux de cytokines dans le liquide céphalorachidien sont élevés.
De nouveaux documents de consensus sur la gravité des effets secondaires neurotoxiques facilitent l'administration sûre de la thérapie en fournissant le cadre pour les meilleures stratégies thérapeutiques, y compris la prophylaxie et l'intervention précoce.
Le tocilizumab n'est pas recommandé pour le traitement des ICANS graves isolés, les glucocorticoïdes sont utilisés dans la plupart des centres à cette fin. Chez les patients traités par des glucocorticoïdes, l'efficacité de la thérapie par les cellules T CAR n'est pas limitée ; on ne sait pas si elles influent sur la durée de la réponse.